Dưới thời Pháp thuộc, người Pháp gọi vùng này là Cochinchine hay Nam Kỳ. Đây là vùng thuộc địa của Pháp, và lục tỉnh được chia làm 21 tỉnh với những chữ đầu ghép lại làm thành bài thơ như sau:

Gia, Châu, Hà, Rạch, Trà. Sa, Bến, Long, Tân, Sóc. Thủ, Tây, Biên, Mỹ, Bà. Chợ, Vĩnh, Gò, Cần, Bạc, Cấp.

(Gia Định, Châu Đốc, Hà Tiên, Rạch Giá, Trà Vinh. Sa Đéc, Bến Tre, Long Xuyên, Tân An, Sóc Trăng. Thủ Dầu Một, Tây Ninh, Biên Hoà, Mỹ Tho, Bà Rịa. Chợ Lớn, Vĩnh Long, Gò Công, Cần Thơ, Bạc Liêu, Cap Saint Jacques).

Thời Việt Nam Cộng Hòa, vùng này là Miền Nam Việt Nam và bao gồm các tỉnh Miền Đông (Tây Ninh, Bình Long, Phước Long, Bình Dương, Biên Hòa, Long Khánh, Bình Tuy, Phước Tuy, Gia Định), và các tỉnh Miền Tây Nam Phần (Châu Đốc, Kiến Phong, Kiến Tường, Hậu Nghĩa, Kiên Giang, An Giang, Vĩnh Long, Định Tường, Long An, Chương Thiện, Phong Dinh, Vĩnh Bình, Kiến Hòa, Gò Công, An Xuyên, Bạc Liêu, Ba Xuyên). Chính phủ hiện thời dùng chữ Nam Bộ thay vì Nam Phần và cũng phân biệt Miền Đông (hay vùng Đồng Nai với các tỉnh Sông Bé, Đồng Nai, Tây Ninh, Long An) và Miền Tây (hay đồng bằng sông Cửu Long với các tỉnh Đồng Tháp, Tiền Giang, Cửu Long, An Giang, Hậu Giang, Kiên Giang, Minh Hải).

Đối với đa số người dân Miền Nam, Mỹ Tho (Định Tường) là vùng đất ở giữa hai hệ thống sông Đồng Nai (phía Bắc) và hệ thống sông Cửu Long (phía Nam), tức ở giữa các tỉnh Tân An và Bến Tre thời Pháp thuộc, hay giữa các trấn Gia Định và Long Hồ (Vĩnh Long) xưa. Thời Pháp thuộc, tỉnh Mỹ Tho là tỉnh thứ 14 trong bảng liệt kê 21 tỉnh ghi trên. Thời Việt Nam Cộng Hoà tỉnh Mỹ Tho được đổi lại tên xưa là tỉnh Định Tường, và Mỹ Tho lúc ấy tương đương với thành phố hoặc thị xã bây giờ. Hiện nay, tỉnh Mỹ Tho và Gò Công nhập chung lại thành tỉnh Tiền Giang.

Mỹ Tho (Định Tường) rất gần với Sài Gòn, (đường bộ Sàigòn – Mỹ Tho chỉ có 71 km), và là vùng đất nối liền giữa Sàigòn với các tỉnh Miền Tây. Ngày xưa từ Sàigòn Gia Định, muốn tiến xuống Miền Tây, người ta phải đi vào và đi qua Mỹ Tho (Định Tường). Quốc lộ 4 (đường về Hậu Giang) sau khi qua khỏi tỉnh Tân An thì sẽ vào địa phận tỉnh Mỹ Tho (từ Tân Hương, Tân Hiệp, vào Ngã Ba Trung Lương qua Cai Lậy, Cái Bè, Giáo Đức của tỉnh Mỹ Tho, rồi mới qua Bắc Mỹ Thuận để vào địa phận tỉnh Vĩnh Long. Nếu không rẽ qua Trung Lương thì đi vào thành phố Mỹ Tho, qua Bắc Rạch Miễu là qua địa phận tỉnh Bến Tre, và nếu đi qua khỏi Mỹ Tho về phía Đông thì sẽ qua cầu Chợ Gạo để về Gò Công.

Lịch sử khai khẩn đất hoang của triều đình Nguyễn

Khi Nguyễn Hoàng được cử vào cai quản Thuận Hóa (1558) thì đất đai của nước Việt về phía Nam chỉ có đến Phú Yên. Từ đó đến Bình Thuận còn là lãnh thổ của Chiêm Thành hay Champa. Nhưng từ lúc xứ Đàng Trong (từ sông Gianh trở vào Nam) của Chúa Nguyễn bắt đầu thành hình thì cũng là lúc Chiêm Thành khởi sự suy yếu dần. Xứ Đàng Trong càng lớn mạnh lên bao nhiêu thì xứ Chiêm Thành càng yếu đi và càng nhỏ lại bấy nhiêu. Cho đến cuối thế kỷ thứ XVIII thì nước Chiêm Thành kể như không còn nữa và dân tộc Chăm trở thành người dân thiểu số trong cộng đồng người Việt. Biên giới phía Nam của nước Việt bấy giờ là vùng Bình Thuận, và nước láng giềng về phía này của Việt Nam là nước Chân Lạp (tức Kampuchea hay Cao Miên) của người Khờ Me (tức người Miên như người trong Nam thường gọi). Vùng Đồng Nai Cửu Long lúc này thuộc về Chân Lạp.

Thật ra đất Đồng Nai Cửu Long chỉ có thuộc về Chân Lạp trên danh nghĩa thôi, trong thực tế người dân Khờ Me không có mặt nhiều trên phần đất này. Người dân Khờ Me chỉ sinh sống ở một vài nơi thưa thớt, rải rác trên vùng đất cao, hoang vu mênh mông ở vùng Hậu Giang của đồng bằng sông Cửu Long. Ở vùng Đồng Nai thì có các bộ lạc người Mạ và người Xtiêng sinh sống, cũng rải rác, cũng thưa thớt trong vùng đất mênh mông hoang vu vậy. Triều đình Chân Lạp không hay chưa có thiết lập các cơ quan hành chánh cai trị, hoặc những đồn binh quân sự trấn đống để bảo vệ đất đai và dân chúng của họ trên vùng đất này. Chợ búa, thành thị cũng không có gì cả.

Theo Huỳnh Văn Lang thì: "Cuối thế kỷ 17, các nhà truyền giáo và thương nhân Bồ Đào Nha ước lượng nước Chân-lạp lúc đó với một diện tích bằng Kampuchea, Nam-phần và phần Hạ-Lào hiện giờ mà chỉ có một dân số chưa đến 700 ngàn, đang khi đó thì địa phận Đàng-trong , tức là thuộc địa của chúa Nguyễn, diện tích chỉ bằng ¼ Chân-lạp mà dân số đã trên 100 vạn hay là 1,000,000 người. Gần 250 năm sau, tức là năm 1836-37 khi vua Minh-mạng cho lệnh tổng kê dân đinh nước Chân-lạp, vừa bị sáp nhập vào địa đồ hay lãnh thổ V.N. thành Trấn-Tây, thì chỉ có 970,516 người, đang khi đó thì ruộng đất lên đến 4,036,892 mẫu" (Minh-mạng chính yếu - Chuyện đường rừng, tr. 21-22).

Đối với người dân Việt, những đất đai mênh mông hoang vu ở đây là đất vô chủ, không ai để ý tới, không ai dòm ngó, kiểm soát. Vả lại ranh giới giữa hai nước (Việt – Chân Lạp) không có gì rõ ràng, ranh giới giữa các sắc tộc sinh sống rải rác trên vùng đất này (xem như vùng trái độn) lại càng mơ hồ, co giãn, biến thiên hơn. (Xem bài “Les données historiques de la limite territoriale au tracé frontalier” của Michel Blanchard trong Dòng Việt số 17, tr. 109-137). Trong tình huống đó, và với bản năng sinh tồn mạnh mẽ, với máu mạo hiểm, nông nẩy làm việc để sinh sống, người Việt không ngần ngại gì mà không vào vùng đất hoang vu mới mẻ này để phá rừng, dọn đất, trồng trọt, mưu sinh, lập nghiệp.

Mô Xoài là nơi mà người Việt đã đến khai phá, định cư sớm nhất. Mô Xoài tức là Bà Rịa bây giờ. Các sách Gia Định Thông Chí của Trịnh Hoài Đức và Đại Nam Nhất Thống Chí triều Nguyễn cho rằng xứ Mô Xoài là vùng địa đầu của Biên Trấn, tức là vùng người lưu dân Việt đầu tiên đặt chân vào để khai phá mở mang Miền Nam nước Việt. Mô Xoài là nơi mà người Việt đã đến khai phá, định cư sớm nhất so với các nơi khác ở Miền Nam. Đại Nam Nhất Thống Chí triều Nguyễn cho rằng xứ Mô Xoài là vùng địa đầu của Biên Trấn, tức là vùng người lưu dân Việt đầu tiên đặt chân vào để khai phá mở mang Miền Nam nước Việt.

Trong Gia Định Thành Thông Chí, Trịnh Hoài Đức nói về Bà Rịa như sau: "Bà Rịa ấy là đầu địa giới trấn Biên Hòa là đất danh tiếng, cho nên các phủ miền Bắc có ngạn ngữ rằng “Cơm Nai, Rịa, cá Rí, Rang”, là vì lấy Đồng Nai – Bà Rịa là đầu mà bao gồm cả Bến Nghé, Sài Gòn, Mỹ Tho, Long Hồ ở cả trong đó. Đất ấy lưng ở dựa núi, mặt nhìn biển, rừng rậm tre dài, ở trên có trường tuần để vời gọi những người Man Mạch đến dỗi chác, ở dưới có cửa bến, để xét hỏi ghe thuyền ra biển, trạm thủy, trạm bộ giao tiếp nhau, việc cung nộp lâm sản chống trị người Đê, người Mọi, bắt bớ giặc cướp, thì có huyện nha đạo thủ chia nhau làm việc, vốn là nơi bận rộn khó nhọc bậc nhất. Có nhiều cửa quan hiểm yếu, có thành trì xưa di chỉ hãy còn, như là quốc đô của vua nào vậy."

 Xét Bà Rịa là đất Lục Chân Lạp xư, Khảo sách Tân Đường thư nói: “Nước Bà Lỵ ở thẳng phía đông nam Chiêm Thành, từ cửa biển Giao Châu vượt biển trải qua các nước Xích Thổ, Đan Đan mới đến. Đất ấy có bãi rộng, nhiều ngựa, cũng gọi tên là Mã Lễ. Tục hay xâm lỗ tai đeo ngọc, dùng một vảnh vải cát bối (vải bông gòn) cuống ngang lưng. Phía Nam có nước Thù Nại, sau đời Vĩnh Huy bị nước Chân Lạp thôn tính”. Cứ đó mà nói, thì ước lược cũng giống tục của người Cao Miên, người Đê, người Mọi ngày nay, mà đất cũng dáng như thế.

Đây chỉ là những bước đầu lẻ tẻ, chập chững của những người đi tiên phong trong công cuộc mạo hiểm vào vùng đất mới lạ. Phải đợi một cơ hội thuận tiện nào đó để việc mở rộng về phương Nam trở thành phong trào mạnh mẻ, có tính cách quy mô hơn. Cơ hội đó là sự cầu thân của vua Chân Lạp Chey Chetta II với Chúa Nguyễn Phúc Nguyên vào năm 1620. Sử Khờ Me ghi là sau khi lên ngôi vua Chey Chetta II cho xây cung điện nguy nga tại Oudong rồi cử hành lễ cưới long trọng với một nàng công chúa xinh đẹp của Việt Nam. Hoàng hậu Sam Đát (tức công chúa Ngọc Vạn) có đem nhiều đồng hương sang Chân Lạp. Có người làm quan trong triều, có người làm thủ công, có người buôn bán, vận chuyển hàng hóa. Theo hồi ký của giáo sĩ Chistofo Borri, một người Ý đã sống gần Qui Nhơn từ 1618 đến 1622, thì chúa Nguyễn đã viện trợ cho vua Chân Lạp cả tàu thuyền lẫn binh lính để chống lại quân Xiêm. Borri cũng tả rõ phái đoàn quan quân Việt Nam đưa công chúa Ngọc Vạn về Oudong như sau:” Sứ bộ gồm khá đông người, cả quan lẫn lính, vừa nam vừa nữ, chuyên chở trên những chiếc thuyền lớn có trang bị vũ khí và bày trí lộng lẫy. Khi sứ bộ tới kinh Oudong, thì dân chúng Khờ Me, thương nhân Bồ Đào Nha, Nhật Bản, Trung Hoa đã tụ hội đông đảo để đón tiếp và hoan nghênh.”

Về phương diện xã hội, việc công chúa Ngọc Vạn theo chồng về Miên có thể được xem như là một sự mở đầu cho những bành trướng lãnh thổ quy mô về phương Nam của dân tộc Việt. Theo chân Ngọc Vạn công chúa lưu dân người Việt càng ngày càng vào Nam lập nghiệp nhiều hơn. Với chính sách khuyến khích khéo léo của chính quyền, làn sóng vào Nam càng lúc càng bành trướng mạnh mẽ. Về phương diện chính trị ngoại giao, cuộc hôn nhân của công chúa Ngọc Vạn với vua Chey Chetta II là bước mở đầu cho mối liên hệ ngoại giao giữa hai dân tộc Việt-Khờ Me, một mở đầu hết sức quan trọng đối với triều Nguyễn và người dân Đàng Trong. Từ đây trở đi trước mắt người Đàng Trong mở ra một vùng đất mênh mông hoang vu để khai khẩn để biến thành kho lương thực và tài sản vô tận cho người dân và quốc gia. Cũng từ đây triều Nguyễn luôn luôn sẵn sàng để hoặc giúp đỡ/viện trợ, hoặc can thiệp vào nội tình Chân Lạp với những kết quả vô cùng thuận lợi cho người Việt. Cứ mỗi lần quân chúa Nguyễn tiến lên xứ Miên làm một công ơn gì đó đối với Chân Lạp là mỗi lần triều đình Chúa Nguyễn được đền đáp bằng một số đất đai để hợp thức hóa những nơi lưu dân người Việt đã từng vào khai phá.

Những sự kiện lịch sử sau đây đánh dấu những bước tiến trong quá trình hoàn thành vùng đất Nam Kỳ Lục Tỉnh theo lối “dân đi trước chính quyền đến sau”:

- Hai năm sau khi Ngọc Vạn trở thành hoàng hậu Chân Lạp, năm 1623, chúa Nguyễn sai phái bộ tới Oudong yêu cầu vua Chey Chetta II cho chúa Nguyễn lập hai đồn thu thuế tại Prei Nokor (Sài Gòn) và Kas Krobei (Bến Nghé). Đây là vùng qua lại và nghỉ ngơi của thương nhân Việt Nam đi Chân Lạp. Từ khi có các đồn thu thuế của chúa Nguyễn, vùng này đã trở nên vùng thị tứ trên bến dưới thuyền rất là sầm uất.

- Năm 1658 triều đình Chân Lạp có nội biến, thái hậu Ngọc Vạn đã khẩn cầu Chúa Nguyễn là Hiền Vương Nguyễn Phúc Tần giúp quân đánh dẹp Nặc Ông Chân dành lại ngôi báu cho dòng họ Prea Outey. Chúa Hiền, cháu kêu thái hậu Ngọc Vạn bằng cô ruột, cho quan Khâm Mạng Trấn Biên dinh Phú Yên là Tôn Thất Yến đem 3,000 quân qua giúp bắt được Nặc Ông Chân giải về Quảng Bình. “Người Cao Miên khâm phục oai đức của triều đình đem nhượng hết cả đất ấy rồi đi lánh chỗ khác, không dám tranh trở chuyện gì.” (Gia Định Thông Chí, trung, tr.7). Đất ấy đây là vùng Mô Xoài, chính thức Đồng Nai.

- Năm 1679 trấn thủ Quảng Đông là Dương Ngạn Địch cùng với phó tổng binh Hoàng Tiến, và tổng binh các châu Cao, Lôi, Liêm là Trần Thượng Xuyên cùng phó tổng binh Trần An Bình đem 3000 quân Trung Hoa (nhà Minh) với 50 chiến thuyền trốn quân Thanh chạy sang Việt Nam xin làm thần dân của Chúa Nguyễn. Chúa Nguyễn Phúc Tần dung nạp họ và cho người hướng dẫn họ đến vùng đất mới trong Nam để định cư sinh sống. Nơi đây đã có một số người lưu dân Việt khai phá. Dương Ngạn Địch vào Mỹ Tho, Trần Thượng Xuyên vào Biên Hòa khai khẩn đất đai, thiết lập phố xá bán buôn., phát triển nông nghiệp và thương nghiệp cùng với người lưu dân Việt ở hai nơi này. Cùng lúc đó ở Cà Mau, một cựu thần khác của nhà Minh là Mạc Cửu cũng trốn quân Thanh sang đây khai khẩn lập nghiệp.

- Năm 1698 Minh Vương Nguyễn Phúc Chu cử thống suất Nguyễn Hữu Cảnh làm kinh lược đất Chân Lạp. Năm 1699, Nguyễn Hữu Cảnh đem binh lên tận Nam Vang để can thiệp và trở về vào khoảng tháng Tư năm sau. Trên đường về ông cho quân sĩ theo dòng Tiền Giang, trú đóng tại Cái Sao (vùng chợ Thủ của Long Xuyên). Một số quân sĩ bị phát bịnh dịch và chính ông cũng bị nhiễm bịnh và mất hai ngày sau khi quân ông rút khỏi vùng này. Một số binh sĩ hoặc bị bịnh hoặc tình nguyện ở lại vùng Cái Sao khai khẩn đất đai sinh sống trước khi vùng này được vua Cao Miên nhường cho Chúa Nguyễn. Họ được gọi là người dân Hai Huyện, trực thuộc phủ Gia Định từ xưa. (Xem Lịch Sử Khẩn Hoang Miền Nam của Sơn Nam, tr. 23).

- Năm 1705, Nguyễn Cửu Vân hành quân sang Cao Miên đánh quân Xiêm, trên đường về trú quân ở Vũng Gù (nay là Tân An), khai khẩn đất hoang, cho lập đồn binh và cho đào kinh cho rạch Vũng Gù ăn thông sang rạch Mỹ Tho, nối liền sông Vàm Cỏ Tây qua Tiền Giang.

- Năm 1708 Mạc Cửu dâng cả vùng mới khai khẩn ở Cà Mau xin hàng phục Chúa Nguyễn. Vùng này gồm các ấp vừa lập từ Vũng Thơm, Trủng Kè, Cần Vọt, Rạch Giá đến Cà Mau. Hà Tiên trở thành một thương cảng quan trọng trong vùng. Chúa Nguyễn Phúc Chu phong cho Mạc Cửu làm tổng binh, giữ đất Hà Tiên.

Năm 1731 lưu dân người Việt bị quân Miên tấn công. Chúa Nguyễn là Ninh Vương cử Trương Phúc Vĩnh đem quân vào dẹp yên. Vua Chân Lạp là Nặc Tha nhường Me Sa (Mỹ Tho) và Long Hồ cho Chúa Nguyễn. Chúa Nguyễn lấy đất Long Hồ lập thành châu Định Viễn (Vĩnh Long) và đặt dinh Long Hồ.

Năm 1753 Nguyễn Cư Trinh đem quân sang đánh Chân Lạp. Vua Chân Lạp là Nặc Nguyên thua trận bèn dâng hai phủ Tầm Bôn và Lôi Lạp (Gò Công và Tân An) để cầu hòa. Bốn năm sau Nặc Nguyên mất, Chân Lạp có nội biến. Chúa Nguyễn cử Mạc Thiên Tứ đưa em họ của Nặc Nguyên là Nặc Tôn lên ngôi. Nặc Tôn dâng đất Tầm Phong Long (gồm An Giang và một phần Vĩnh Long) để tạ ơn Chúa Nguyễn và năm phủ ở vùng Hà Tiên cho Mạc Thiên Tứ. Năm phủ này được sát nhập vào trấn Hà Tiên.

Đến đây kể như vùng Đồng Nai Cửu Long đã trọn vẹn thuộc về Việt Nam, và thuộc về Đàng Trong của Chúa Nguyễn. Từ đầu thế kỷ XVII đến giữa thế kỷ XVIII người Việt Nam mất 150 năm để tiến vào và mở mang vùng đất hoang vu mới mẻ này. Riêng về vùng Mỹ Tho, Định Tường thì người Việt đã bắt đầu vào khai khẩn đất hoang định cư sinh sống ngay từ đầu thế kỷ 17 cùng lúc với việc vào sinh sống ở Mô Xoài. Đến năm 1679 khi Dương Ngạn Địch dẫn quân vào định cư ở Mỹ Tho thì người Việt đã có mặt ở đây rồi tuy còn rất thưa thớt, sơ khai. Người Tàu đến đây đồng hoá với người Việt cùng làm cho vùng này phát triển nhanh chóng. Mỹ Tho trỡ thành một thị trấn phồn thịnh náo nhiệt từ giữa thế kỷ 18. Nhưng năm chánh thức mà Mỹ Tho được khai sinh ra đời với tư cách đất của triều đình nhà Nguyễn là năm 1731 khi vua Chân Lạp nhường Mê Sa cho chúa Nguyễn.

Về sự phát triển và suy sụp của Mỹ Tho / Định Tường xưa, Sơn Nam trong quyển "Lịch sử khẩn hoang Miền Nam" ghi lại như sau, căn cứ trên Gia Định Thông Chí:

"Trước năm 1776, thương cảng lớn nhất của Miền Nam là cù lao Phố. Năm 1776 và 1777 quân Tây Sơn tràn vào Gia Định, đánh cù lao Phố chiếm dỡ lấy phòng ốc, gạch đá, tài vật chở về Qui Nhơn. Nông Nại Đại Phố tức là thương cảng cù lao Phố suy sụp luôn, thương gia Hoa Kiều bèn kéo nhau xuống vùng Chợ Lớn ngày nay để lập chợ Sài Gòn, sát với chợ Tân Kiểng thành hình từ trước 1770. Thương cảng Sài Gòn (nên hiểu là Chợ Lớn ngày nay) thành hình và phát triển nhanh từ năm 1778 ... Nhưng 4 năm sau, năm 1782, Nguyễn Nhạc tới 18 thôn Vườn Trầu, bị phục kích thua thảm hại, hộ giá Ngạn của Tây Sơn tử trận. Nhạc nhận ra bọn phục kích là đạo binh Hòa Nghĩa gồm nhiều người Tàu theo giúp Nguyễn Anh. Nhạc bèn giận lây, phàm người Tàu không kể mới cũ đều giết cả hơn 10.000 người. Từ Bến Nghé đến sông Sài Gòn, tử thi quăng bỏ xuống sông làm nước không chảy được nữa. Cách 2, 3 tháng người ta không dám ăn cá tôm dưới sông (tr. 41-43). Chợ phố lớn Mỹ Tho, nhà ngói cột chạm, đình cao chùa rộng, ghe thuyền ở các ngả sông biển đến đậu đông đúc làm một đại đô hội rất phồn hoa huyên náo. Từ khi Tây Sơn chiếm cứ, đổi làm chiến trường, đốt phá gần hết, từ năm Mậu Thân (1788) trở lại đây, người ta lần trở về, tuy nói trù mật nhưng đối với lúc xưa chưa được phân nữa (tr. 45-46)."