Mối quan hệ giữa hai nước ngày càng gắn bó. Khi Batom Reachea trở thành vua Chân Lạp (nhờ sự hỗ trợ của chúa Nguyễn), người Việt được phép đến định cư ở các vùng đất thuộc lãnh thổ nước này.

Từ thế kỷ XVII, vùng Tiền Giang được người Việt - từ miền Trung và miền Bắc, trong đó phần lớn là từ vùng Ngũ Quảng - đến khai hoang và định cư. Năm Nhâm Tý (1772), chúa Nguyễn Phước Thuần quyết định thành lập tại Mỹ Tho một đơn vị hành chánh mang tính quân quản là đạo Trường Đồn. Đứng đầu đạo Trường Đồn có một quan võ cấp Cai cơ (hoặc Cai đội), một quan văn cấp Thư ký và lực lượng tinh binh, thuộc binh. Lỵ sở đạo Trường Đồn đặt tại giồng Kiến Định (nay là khu vực thị trấn Tân Hiệp, huyện Châu Thành).

Năm Kỷ Hợi (1779), Nguyễn Phúc Ánh làm Nhiếp Quốc chính, cắt bớt địa giới các dinh Phiên Trấn, Trấn Biên và Long Hồ, kết hợp với đạo Trường Đồn để lập dinh Trường Đồn. Đặt các chức Lưu thủ, Ký lục, Cai bạ (toàn các quan văn) cai trị. Lỵ sở dinh Trường Đồn cũng đặt tại giồng Kiến Định như cũ. Dinh Trường Đồn được thành lập trên cơ sở là một "đạo" nên không có "phủ" mà chỉ có một "huyện", đó là huyện Kiến Khương, gồm các thuộc Kiến Hưng, Kiến Hòa và Kiến Đăng.

Tháng giêng năm Canh Tý (1780), Nguyễn Phúc Ánh lên ngôi chúa. Năm sau, Nguyễn Phúc Ánh đổi tên dinh Trường Đồn thành dinh Trấn Định, dời lỵ sở về thôn Mỹ Chánh (Mỹ Tho). Từ đó, Mỹ Tho trở thành trung tâm chính trị, hành chính, quân sự, văn hoá và kinh tế của một vùng. Đời Gia Long (1802), đơn vị dinh được đổi thành trấn. Lúc bấy giờ ở Nam kỳ có 5 trấn: Biên Hoà, Phiên An, Định Tường, Vĩnh Long và Hà Tiên; lại đặt thêm thành Gia Định thống lĩnh 5 trấn này. Đất Tiền Giang bấy giờ thuộc trấn Định Tường. Trấn Định Tường có phủ Kiến An gồm ba huyện Kiến Hưng, Kiến Hoà và Kiến Đăng.

Năm Đinh Mão (1831), Minh Mạng đổi đơn vị "trấn" thành đơn vị "tỉnh" và bắt đầu xây dựng chế độ phong kiến theo mô hình trung ương tập quyền, xóa bỏ cấp "thành", đặt ba tỉnh kiêm nhiếp, ba tỉnh phân hạt: tỉnh Gia Định kiêm nhiếp tỉnh Biên Hoà (phân hạt), tỉnh Vĩnh Long kiêm nhiếp tỉnh Định Tường (phân hạt), tỉnh An Giang kiêm nhiếp tỉnh Hà Tiên (phân hạt). Tỉnh Định Tường (chữ Hán: 定祥(省)) được thành lập năm Minh Mạng thứ 13 (1832) và là một trong 6 tỉnh của Nam Kỳ (Nam Kỳ lục tỉnh).

Năm 1859, Pháp xâm chiếm thành Gia Định. Năm 1861, Pháp đánh chiếm Gia Định, Biên Hòa, Định Tường, Vĩnh Long. Thời Pháp thuộc (1862-1945), theo Hiệp ước Nhâm Tuất năm 1862, Định Tường cùng với Biên Hòa và Gia Định bị cắt nhượng cho Pháp đô hộ. Năm 1863, thực dân Pháp đặt viên chức cai trị, song vẫn giữ phân ranh hành chính cũ của tỉnh Định Tường.

Năm 1869, sau 2 năm chiếm nốt 3 tỉnh miền Tây (gồm Vĩnh Long, An Giang và Hà Tiên), Pháp còn giữ 6 tỉnh nhưng chia cắt lại các phủ huyện lệ thuộc. Như tỉnh Định Tường đổi là tỉnh Mỹ Tho và coi 4 hạt (inspection): Mỹ Tho (huyện Kiến Hưng cũ), Chợ Gạo (huyện Kiến Hòa cũ), Bến Tre (phủ Hoằng Trị trực thuộc tỉnh Vĩnh Long cũ), Cai Lậy (huyện Kiến Đăng cũ). Còn hạt Cần Lố (huyện Kiến Phong cũ) thì lại chuyển sang cho tỉnh Vĩnh Long cai quản. Lúc đầu địa bàn tỉnh Định Tường được chia làm 4 hạt Thanh tra, tạm gọi tên theo tên các phủ huyện cũ, sau mới đổi tên gọi theo địa điểm đóng trụ sở. Đó là: hạt Thanh tra Kiến An hay Kiến Hưng (sau đổi là hạt Thanh tra Mỹ Tho), hạt Thanh tra Kiến Hòa (sau đổi là hạt Thanh tra Chợ Gạo), hạt Thanh tra Kiến Đăng (sau đổi là hạt Thanh tra Cai Lậy), hạt Thanh tra Kiến Tường (sau đổi là hạt Thanh tra Cần Lố).

Ngày 5 tháng 12 năm 1868, giải thể hạt Thanh tra Cai Lậy nhập vào hạt Thanh tra Mỹ Tho, kể từ ngày 15 tháng 12 năm 1868. Tiếp theo, ngày 23 tháng 12 năm 1868, giải thể hạt Thanh tra Chợ Gạo nhập vào hạt Thanh tra Mỹ Tho. Nhưng đến ngày 20 tháng 10 năm 1869 hạt Thanh tra Cai Lậy được lập lại theo địa bàn cũ và đến ngày 8 tháng 9 năm 1870 dời trụ sở về Cái Bè, nên gọi là hạt Thanh tra Cái Bè. Ngày 20 tháng 9 năm 1870, giải thể hạt Thanh tra Cần Lố, đưa hai tổng Phong Hòa và Phong Phú vào hạt Thanh tra Cái Bè, đồng thời đưa hai tổng Phong Nẫm và Phong Thạnh qua hạt Thanh tra Sa Đéc. Ngày 5 tháng 6 năm 1871, giải thể hạt Thanh tra Cái Bè nhập vào địa bàn hạt Thanh tra Mỹ Tho. Như vậy 4 hạt Thanh tra trên lần lượt bị giải thể và hợp nhất lại thành Hạt Thanh tra Mỹ Tho.

Song song với đất Định Tường, tại Gia Định, thực dân Pháp cũng lập các hạt Thanh tra. Hạt Thanh tra Tân An bao gồm địa bàn huyện Tân Hòa (tức Gò Công). Năm 1865 phần đất Tân Hòa tách khỏi hạt Thanh tra Tân An để lập Hạt Thanh tra Tân Hòa, trụ sở đặt tại Gò Công. Ngày 16 tháng 8 năm 1867, Hạt thanh tra Tân Hòa được đổi tên thành hạt Thanh tra Gò Công.

Từ năm 1872, thực dân Pháp bỏ hẳn cả hệ thống hành chính lục tỉnh và phủ huyện cũ. Nam Kỳ được chia thành 18 hạt và 2 thành phố (Sài Gòn, Chợ Lớn). Địa bàn tỉnh Định Tường chia ra cho 5 hạt: toàn hạt Mỹ Tho (nằm trên 3 huyện Kiến Hưng, Kiến Hòa, Kiến Đăng cũ), một nửa Đồng Tháp Mười cho hạt Tân An (lấy đất tổng Hưng Long của huyện Kiến Hưng cũ), nửa còn lại (huyện Kiến Phong cũ) chia nhau cho 3 hạt Châu Đốc, Long Xuyên và Sa Đéc. Từ ngày 5 tháng 1 năm 1876, các hạt Thanh tra được thay bằng hạt Tham biện. Năm 1876, tỉnh Định Tường chính thức bị Pháp giải thể.

Theo Nghị định của Toàn quyền Đông Dương vào ngày 20 tháng 12 năm 1899 thì kể từ ngày 1 tháng 1 năm 1900, đổi tất cả các hạt ở Nam Kỳ thành tỉnh. Địa bàn tỉnh Định Tường cũ chia ra thành 5 tỉnh giống như thời kỳ trước đây: tỉnh Mỹ Tho, tỉnh Tân An, tỉnh Châu Đốc, tỉnh Long Xuyên và tỉnh Sa Đéc. Tình hình đó kéo dài cho đến năm 1956.